gnomAD کنسرسیوم منتشر شده در آن برای اولین بار عمده مطالعات تنوع ژنتیکی انسان

برای هشت سال گذشته ژنوم تجمع پایگاه داده (gnomAD) کنسرسیوم (و سلف خود Exome تجمع کنسرسیوم یا ExAC) است که کار خود را با ژنتیک در سراسر جهان به کامپایل و مطالعه بیش از 125,000 exomes و 15000 کل ژنوم از جمعیت در سراسر جهان است.

در حال حاضر در هفت مقاله منتشر شده در طبیعت, طبیعت ارتباطات و طبیعت , پزشکی, gnomAD کنسرسیوم دانشمندان اولین مجموعه خود را از اکتشافات از پایگاه داده و نمایش قدرت این مجموعه گسترده ای از داده ها است. هم مطالعات:

    1. در حال حاضر بیشتر کاتالوگ کامل و درک درستی از یک کلاس از تنوع ژنتیکی نادر به نام دست از تابع (LoF) انواع که فکر را مختل ژن ها پروتئین های کد گذاری;

    2. معرفی بزرگترین مرجع جامع نقشه از یک understudied و در عین حال مهم کلاس تنوع ژنتیکی به نام سازه انواع;

    3. نشان می دهد که چگونه ابزار است که حساب برای اشکال منحصر به فرد از تنوع و انواع بيولوژيک زمینه می تواند کمک بالینی ژنتیک هنگامی که در تلاش برای تشخیص بیماران مبتلا به بیماری ژنتیکی نادر و

    4. نشان دادن چگونگی جمعیت در مقیاس مجموعه مانند gnomAD ارزیابی می کند پیشنهاد اهداف مواد مخدر.

محققان در موسسه گسترده از MIT و هاروارد و بیمارستان عمومی ماساچوست (MGH) به عنوان شرکت اول یا co-ارشد نویسنده در تمام مطالعات با دانشمندان امپریال کالج لندن در انگلستان و مستقیم به مصرف کننده ژنتیک شرکت 23andMe و سایر نهاد های کمک به فردی مقالات. بیش از 100 دانشمندان و گروه های بین المللی ارائه داده ها و/یا تحلیلی تلاش برای کنسرسیوم.

“این مطالعات نشان دهنده اولین توجهی موج از کشف به بیرون آمدن از gnomAD کنسرسیوم” گفت: دانیل مک آرتور علمی سرب از gnomAD پروژه ارشد نویسنده در شش مطالعات یک موسسه عضو در این برنامه در پزشکی و ژنتیک جمعیت در گسترده موسسه و در حال حاضر مدیر مرکز ژنتیک جمعیت در Garvan موسسه تحقیقات پزشکی و مرداک موسسه تحقیقات کودکان در استرالیا. “قدرت از این پایگاه داده ها می آید از آن وسعت و جمعیت و تنوع است که ما قادر به رسیدن به لطف سخاوت از محققان که به کمک داده ها به و از شرکت کنندگان پژوهش در آن کمک مطالعات.”

“در یک معنا gnomAD محصول یک کنسرسیوم کنسرسیوم در این زمینه داده ها نشان دهنده کار و کمک از بسیاری از گروه های که جمع آوری شده است exome و ژنوم توالی به عنوان راهی برای درک انسان شناسی” گفت: کنراد Karczewski اولین نویسنده در مجموعه گل سرسبد کاغذ در طبیعت و محاسباتی زیست شناس در گسترده و MGH را تحلیلی و ترجمه ژنتیک واحد. “هر یک از این مقالات نشان دهنده کسی آوردن یک زاویه جدید به این مجموعه گفت:” من یک ایده در مورد چگونه ما می توانید تمام از این کار و ایجاد منابع جدید برای ژنتیک جامعه است. آن شگفت انگیز بود برای دیدن آن گشوده است.”

GNOMAD LOOKBACK

مک آرتور و همکاران خود را در گسترده و MGH ساخته شده ExAC و سپس gnomAD برای گسترش کار از 1000 ژنوم پروژه در مقیاس بزرگ تلاش های بین المللی برای فروشگاه تنوع ژنتیکی انسان و پروژه های دیگر.

“در سال 2012 در آزمایشگاه من بود تعیین توالی ژنوم بیماران با بیماری نادر و متوجه شد که موجود و کاتالوگ از تنوع طبیعی نیست بزرگ و یا به اندازه کافی متنوع برای کمک به ما در تفسیر تغییرات ژنتیکی ما شاهد شد” مک آرتور به یاد می آورد. “در همان زمان ما با همکاران خود در سراسر جهان تا به حال توالی دهها هزار نفر از مردم برای مطالعات مشترک پیچیده اختلالات است. بنابراین ما در مورد آوردن این مجموعه با هم برای ایجاد یک مرجع مجموعه داده برای بیماری نادر تحقیقات است.”

این ExAC کنسرسیوم منتشر شد اولین مجموعه از کل exome اطلاعات در اکتبر 2014 ، سپس شروع به جمع آوری کل ژنوم اطلاعات در حال تحول به gnomAD کنسرسیوم و انتشار gnomAD v1.0 در مارس 2017.

پس از آن gnomAD منتشر متمرکز بر افزایش تعداد exomes و ژنوم حجم از انواع برجسته در اطلاعات و تنوع مجموعه داده.

جدید مقالات بر اساس gnomAD v2.1.1 مجموعه که شامل ژنوم و exomes از بیش از 25 ، 000 نفر از شرق و جنوب آسیایی تبار حدود 18,000 از لاتینی تبار و 12000 آفریقایی یا آمریکایی آفریقایی تبار.

جامع فروشگاه

دو نفر از هفت مقاله نشان می دهد که چگونه بزرگ ژنومی مجموعه می تواند کمک به محققان اطلاعات بیشتر در مورد نادر و یا understudied انواع انواع ژنتیکی.

گل سرسبد مطالعه رهبری Karczewski و مک آرتور و منتشر شده در طبیعتتوصیف gnomAD و نقشه های از دست دادن-از-عملکرد (LoF) انواع: تغییرات ژنتیکی است که فکر را به طور کامل مختل کند و عملکرد پروتئین-برنامه نویسی ژن. نویسندگان شناسایی بیش از 443,000 LoF انواع در gnomAD مجموعه به طور چشمگیری بیش از همه قبلی کاتالوگ. با مقایسه تعدادی از این انواع نادر در هر ژن با پیش بینی یک مدل جدید از ژنوم انسان را جهش نرخ نویسندگان نیز قادر به طبقه بندی پروتئین-برنامه نویسی ژن با توجه به چگونه تحمل آنها را مخل جهش — است که چگونه به احتمال زیاد ژن ها به سبب بیماری که اختلال ژنتیکی تغییرات. این طبقه بندی جدید طرح مشخص ژن هایی است که بیشتر احتمال دارد به درگیر در بیماری های جدی مانند کم توان ذهنی.

“این gnomAD فروشگاه ما بهترین های ما نگاه کنید تا کنون در طیف ژن حساسیت به تنوع و فراهم می کند یک منبع برای حمایت از کشف ژن مشترک و نادر بیماری” Karczewski توضیح داد.

در حالی که Karczewski و مک آرتور را مطالعه متمرکز در انواع (نقطه جهش کوچک درج و یا حذف و غیره) دانشجوی کارشناسی ارشد Ryan کالینز گسترده ای در ارتباط دانشمند, Harrison, نام تجاری, موسسه عضو مایکل Talkowski و همکاران استفاده gnomAD به بررسی ساختاری انواع. این کلاس از تنوع ژنومی شامل تکراری, حذف وارونه و سایر تغییرات مربوط بزرگتر DNA بخش (به طور کلی بیشتر از 50-100 پایگاه های طولانی). مطالعه خود را نیز منتشر شده در طبیعتارائه gnomAD-SV, فروشگاه بیش از 433,000 ساختاری گونه های شناسایی شده در حدود 15000 نفر از gnomAD ژنوم. انواع در gnomAD-SV نمایندگی بسیاری از شرکت های شناخته شده در کلاس از تنوع ساختاری و جمعی شکل بزرگترین نقشه سازه تنوع به تاریخ.

“ساختاری انواع معروف به چالش کشیدن برای شناسایی در کل ژنوم داده و قبلا مورد بررسی در این مقیاس” اشاره کرد Talkowski که همچنین یک عضو هیات علمی در مرکز ژنومیک پزشکی در MGH. “اما آنها را تغییر دهید فرد بیشتر پایگاه های خود در ژنوم بیش از هر شکل دیگری از تنوع و نیز تاسیس رانندگان از تکامل انسان و بیماری است.”

چندین تعجب آور یافته ها از بررسی های خود را. برای مثال نویسندگان دریافتند که حداقل 25 درصد از نادر LoF در انواع متوسط فردی ژنوم در واقع ساختاری انواع, و است که بسیاری از مردم انجام آنچه باید زیان یا مضر ساختاری تغییرات اما بدون فنوتیپ یا نتایج بالینی است که می توان انتظار داشت.

آنها همچنین اشاره کرد که بسیاری از ژن ها فقط به عنوان حساس به تقلید به حذف; است که از دیدگاه تکاملی به دست آوردن یک یا چند نسخه از یک ژن می تواند فقط به عنوان نامطلوب به عنوان از دست دادن یکی.

“ما آموخته است که یک معامله بزرگ با ساختمان این فروشگاه در gnomAD اما ما به وضوح تنها خراش سطح از درک تاثیر ژنوم, ساختار شناسی و بیماری” Talkowski گفت.

ابزار برای تشخیص بهتر

سه تا از مقالات نشان می دهد که چگونه gnomAD عمیق کاتالوگ انواع مختلف تنوع ژنتیکی و سلولی بافت است که در آن انواع بوجود می آیند می تواند کمک بالینی ژنتیک با دقت بیشتری تعیین اینکه آیا یک نوع داده ممکن است محافظ خنثی یا مضر در بیماران است.

در طبیعت , کاغذ بریل کامینگز سابق گسترده/MGH دانشجوی کارشناسی ارشد در حال حاضر در پیچ و خم درمان مک آرتور و همکاران دریافتند که بافت مبتنی بر تفاوت در چه بخش داده شده ژن های بیان شده می توانید در پایین دست اثر از مدل ها در این بخش در زیست شناسی و خطر ابتلا به بیماری. این تیم در ترکیب داده ها از gnomAD و ژنوتيپ بافت بیان (GTEx) پروژه به منظور توسعه یک روش که با استفاده از این تفاوت ها به ارزیابی بالینی اهمیت انواع.

در طبیعت ارتباطات, مک آرتور, دانشجوی کارشناسی ارشد Qingbo وانگ و همکاران بررسی multinucleotide انواع — آنهایی که متشکل از دو یا بیشتر از نزدیکی و جفت باز تغییراتی که با هم به ارث برده. چنین مدل ها می تواند اثرات پیچیده و این مطالعه نشان دهنده تلاش های سیستماتیک فروشگاه این مدل ها را بررسی توزیع آنها در سراسر ژنوم و پیش بینی اثرات خود را در ژن ساختار و عملکرد.

و در یک جداگانه طبیعت ارتباطات مطالعه مک آرتور, نیکولا Whiffin و جیمز افزار از امپریال کالج لندن و همکارانش به بررسی تاثیر DNA انواع ناشی 5-نخست ترجمه نشده مناطق از ژن ها که در واقع فقط جلوتر از جایی که سلول را رونويسی ماشین آلات شروع به خواندن یک ژن پروتئین کد. مدل در این مناطق می توانید یک سلول شروع به خواندن یک ژن در محل اشتباه اما قبلا به خوبی مستند شده است.

“آزمايشگاه با استفاده از gnomAD هر روز” گفت: هایدی Rehm یک متخصص ژنتیک بالینی; یک موسسه عضو در گسترده MPG پزشکی و مدیر تحقیقات بالینی توالی پلت فرم در گسترده; ارشد ژنتیک افسر در MGH گروه پزشکی و همکاری صندلی با گسترده موسسه عضو علامت دالی از gnomAD کمیته راهبری. “این روش در این مطالعات در حال حاضر کمک به ما را در بهتر تفسیر یک بیمار ژنتیکی نتایج آزمون.”

هدایت توسعه مواد مخدر

باقی مانده دو gnomAD مطالعات توضیح متنوع جمعیت در مقیاس اطلاعات ژنتیکی می تواند کمک به محققان ارزیابی و انتخاب بهترین دارو اهداف.

در سال 2018 گسترده در ارتباط دانشمند اریک Minikel mused در وبلاگ تحقیقات در مورد اینکه آیا با ژن به طور طبیعی رخ می دهد پیش بینی LoF انواع می تواند مورد استفاده برای ارزیابی ایمنی از هدف قرار دادن کسانی که ژن با مواد مخدر است. او نوشت که اگر یک ژن که به طور طبیعی ، به نظر نمی رسد که اثرات مضر شاید که ژن می تواند با خیال راحت مهار با مواد مخدر است. که وبلاگ ارسال شد بر اساس طبیعت کاغذ است که در آن Minikel, مک آرتور و همکاران اعمال gnomAD مجموعه داده برای بررسی این سوال است. آنها نشان می دهد راه هایی برای ترکیب بینش در مورد LoF گونه به روند توسعه مواد مخدر.

اعمال نفوذ تخصص در گسترده The Michael J. Fox Foundation آغاز یک همکاری بین امپریال کالج Whiffin, مک آرتور گسترده همکار فوق دکترا ایرینا Armean, 23andMe است هارون Kleinman و پل توپ و دیگران به استفاده از LoF انواع فهرست در gnomAD انگلستان Biobank و 23andMe به مطالعه پتانسیل ایمنی بدهی کاهش بیان ژن به نام LRRK2 است که در ارتباط با خطر ابتلا به بیماری پارکینسون. در طبیعت, پزشکی, آنها با استفاده از این داده ها برای پیش بینی است که داروهایی که کاهش LRRK2 سطح پروتئین و یا تا حدی مسدود کردن این ژن فعالیت هستند بعید است به عوارض جانبی شدید.

“ما فهرست مقادیر زیادی از ژن اخلال تنوع در gnomAD,” مک آرتور گفت. “و با این دو مطالعات ما نشان داده ایم که چگونه شما می توانید سپس اهرم آن انواع را روشن و ارزیابی پتانسیل اهداف مواد مخدر.”

رشد تاثیر

در مکان های از همه داده شده است یک اصل اساسی از gnomAD پروژه از زمان آغاز آن. داده ها در پشت این هفت مقالات بودند علنا منتشر شده از طریق gnomAD مرورگر بدون استفاده و یا انتشار محدودیت در 2016.

“گسترده تاثیر این منابع در حال حاضر در پژوهش های پزشکی و بالینی است که یک عهد به ارزش باور نکردنی از داده های ژنومی های و تجمع” مک آرتور گفت. “بیش از 350 مطالعات مستقل در حال حاضر ساخته شده با استفاده از gnomAD تحقیقات مستعد ابتلا به سرطان و بیماری های قلبی عروقی اختلالات ژنتیکی نادر و بیشتر از ما ساخته شده داده ها در دسترس است.

“اما ما بسیار دور از اشباع اکتشافات و یا حل نوع تفسیر,” او اضافه شده است. “گام های بعدی برای این کنسرسیوم خواهد شد با تمرکز بر افزایش اندازه و جمعیت تنوع این منابع و ارتباط و در نتیجه در مقیاس گسترده از اطلاعات ژنتیکی مجموعه با اطلاعات بالینی.”

tinyurlis.gdv.gdv.htclck.ruulvis.netshrtco.de

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>