محققان repurpose کلاسیک شیمی درمانی مواد مخدر برای غلبه بر درمان سرطان مقاومت

مقاومت دارويی است که یک مانع عمده در درمان سرطان — منجر به عود برای بسیاری از بیماران است. در یک مطالعه جدید منتشر شده در آوریل 20, 2020, در , طبیعت, زیست شناسی سلولیمحققان از Stowers موسسه تحقیقات پزشکی کودکان, رحمت, کانزاس, شهرستان و دانشگاه کانزاس در مرکز سرطان گزارش امیدوار کننده استراتژی جدید برای غلبه بر مقاومت دارویی در سرطان خون با استفاده از هدفمند دوز به طور گسترده ای مورد استفاده در شیمی درمانی, داروی دوکسوروبیسین.

در این مطالعه محققان دریافتند که دوز پایین از anthracycline آنتی بیوتیک دوکسوروبیسین مهار تعامل بین دو مسیرهای مولکولی که از نزدیک کار با هم برای ترویج رشد تومور و مقاومت به درمان. هدف رویکرد نیز پاک راه را برای سرطان-هدف قرار دادن سلول های ایمنی به انجام کار خود را غیر منتظره و رمان پیدا کردن با توجه به نویسندگان این مطالعه.

“در دوزهای پایین دوکسوروبیسین در واقع تحریک سیستم ایمنی بدن در مقایسه با نمونه های بالینی دوز که سرکوب کننده سیستم ایمنی killing, سالم, سلول های ایمنی یکسره می گوید:” مهدی جان پری, دکترا, یک پژوهشگر با رحمت کودکان موسسه تحقیقاتی در رحمت کودکان. او خود را به اتمام دوره فوق دکترا کار در Stowers است و برای اولین بار نویسنده این گزارش است.

این یافته ها نتیجه یک دهه-پوشا تلاش مشترک میان محققان در Stowers موسسه, کودکان, را, رحمت, دانشگاه کانزاس در مرکز سرطان و دیگر موسسات در حال تحول از مطالعات خود را در چگونه سالم سلول های بنیادی خود تجدید.

در اوایل تحصیل Stowers موسسه محقق Linheng Li دکترا و تحقیقات متخصص یازدهم او, MD نشان داد که پروتئین کیناز Akt می تواند افزایش Wnt signaling از طریق phosphorylating بتا-catenin در نتیجه ترویج tumorigenesis در روده. پری بیشتر بررسی Wnt/بتا-catenin و PI3K/Akt مسیر در خونساز (تشکیل دهنده خون) سیستم. با استفاده از ماوس مدل با تغییرات ژنتیکی از Wnt/بتا-catenin و PI3K/Akt مسیر پری در بر داشت که دو مسیر همکاری برای درایو های بنیادی سلول در نتیجه و در نتیجه بیش از حد خون-تشکیل سلول های بنیادی تولید می باشد. اما به جای فقط در حال گسترش سلول های بنیادی دائمی فعال شدن مسیر ناشی از موش ها نیز برای توسعه سرطان است. شیفته محققان تمرکز خود را معطوف به مهار تعامل بین کسانی که در همان مسیر به هدف لوسمی سلول های بنیادی است.

بسیاری از داروهایی که به طور مستقیم هدف Wnt/بتا-catenin یا PI3K/Akt مسیر در نهایت شکست چرا که سلول های سرطانی تکامل مقاومت به آنها و به طور گسترده اقدام به اخذ داروهای شیمی درمانی می تواند سخت عوارض جانبی و سمیت سیستمیک. این محققان با همکاری اسکات ویر دکترا و Anuradha Roy دکترا در دانشگاه کانزاس (KU) مرکز سرطان به جستجو برای یک جایگزین در میان ترکیبات فهرست در مرکز مولکول کوچک کتابخانه.

“ایده ما این بود برای پیدا کردن یک دارو با هدف مسدود کردن تعامل بین Wnt/بتا-catenin و PI3K/Akt و کاهش سمیت می گوید:” لی که به عنوان رابط بین Stowers و کو مرکز سرطان و co-آگهی مرکز سرطان شناسی برنامه های تحقیقاتی.

این تیم انجام high-throughput مواد مخدر غربالگری نشان داد که دوکسوروبیسین را بهترین کار مهار تعامل بین دو مسیر. آنها دریافتند که این دارو را مهار قدرت مشغول به کار در دوزهای پایین ارائه می دهد که استفاده بیش از تجویز آن در دوزهای بالا به عنوان یک شیمی درمانی از دارو که در آن می تواند باعث ماندگاری قلب آسیب در برخی از بیماران.

نمونه های جمع آوری شده از کودکان مبتلا به لوسمی در کودکان را رحمت نیز مرکزی برای مطالعه است. تشخیصی نمونه های جمع آوری شده از هر بيمار قبل و بعد از شیمی درمانی درمان به مقایسه درمان-مقاوم در برابر لوسمی سلول های بنیادی به درمان حساس لوسمی سلول های بنیادی است. نمونهها پس از پیوند به موش برای تست اینکه آیا آنها توسعه یافته لوسمی و اینکه آیا با دوز پایین دوکسوروبیسین درمان بهبود بقای خود و کاهش لوسمی توسعه است.

“ما دریافتیم که موش دریافت نمونه بیمار پیوند با مقاوم در برابر درمان لوسمی سلول های بنیادی به سرعت در حال توسعه لوسمی اما با دوز پایین دوکسوروبیسین درمان بهبود بقا با کاهش لوسمی سلول های بنیادی” پری می گوید. “اما موش دریافت نمونه بیمار پیوند که شامل مقاوم در برابر درمان لوسمی سلول های بنیادی پاسخ نمی دهند به دوز پایین دوکسوروبیسین درمان است. این نتایج نشان داد که chemoresistant لوسمی سلول های بنیادی از بیماران می تواند عملکرد کاهش می یابد با دوز پایین دوکسوروبیسین درمان حداقل در in vivo مدل حیوانی انجام شد.”

پس از انجام موفقیت آمیز تست در مدل موش محققان می کرد با Tara Lin, MD در کو مرکز سرطان برای انجام یک مقیاس کوچک کارآزمایی بالینی برای تست با دوز پایین anthracycline درمان در بزرگسالان مبتلا مقاوم به درمان لوسمی ميلوئيدی حاد (AML). آزمایشی با استفاده از دانوروبیسین یک شیمی درمانی دارو در همان کلاس به عنوان دوکسوروبیسین است که به طور گسترده ای مورد استفاده در درمان AML. مغز استخوان جمع آوری شده بلافاصله قبل از درمان و دوباره پس از درمان. نیمی از شرکت کنندگان در مطالعه در پاسخ به درمان بود و کاهش تعداد لوسمی سلول های بنیادی برگزاری نمایشگاه Akt-فعال بتا-catenin نشانگر.

علاوه بر این نتایج دلگرم کننده فراگیر مطالعه همچنین نشان داد تعجب آور بینش ایمنی بدن فرار — یک مشخصه از توسعه سرطان است که در آن سلول های سرطانی فرار از سیستم ایمنی بدن و تکثیر. Mechanistically آنها دریافتند که سرطان خون سلول های بنیادی بیان چند پروتئین شناخته شده به عنوان سیستم ایمنی بازرسی که خاموش کردن پاسخ ایمنی بدن است که ممکن است در غیر این صورت تشخیص و از بین بردن سرطان خون با سلول های بنیادی. دیگر عضو تیم نیش تائو, دکترا, کشف که بتا-catenin متصل به ایمنی چند پاسگاه جايگاه ژنی. دوز پایین دوکسوروبیسین درمان کاهش می یابد بیان این بازرسی ایمنی بدن از جمله PD-L1 TIM3 و CD24 که در غیر این صورت در معرض مقاوم در برابر لوسمی سلول های بنیادی به واسطه ایمنی سلولی کشتن.

رفتن به جلو در کودکان, رحمت پری در حال انجام تحقیقات بیشتر به درک راه برای صفحه نمایش دیگر مواد مخدر است که synergize با دوز پایین دوکسوروبیسین به کشتن مقاوم در حالی که سلول های فعال ضد سرطان و ایمنی در کودکان مبتلا به. تیم خود را به تازگی راه اندازی یک کارآزمایی بالینی در دوز پایین دوکسوروبیسین در کودکان مبتلا به. در Stowers های لی آزمایشگاه در حال بررسی استراتژی های مشابه برای غلبه بر درمان سرطان مقاومت در جامد تومور سرطان ها از جمله سرطان پستان glioblastoma و سرطان روده بزرگ.

“پژوهش وعده را به عنوان یک استراتژی موثر برای غلبه بر درمان سرطان مقاومت و ایمنی بدن فرار است که می تواند در ترکیب با دیگر روش های درمانی سرطان از جمله شیمی درمانی, پرتودرمانی و پیوند سلول های بنیادی برای بیماران مبتلا به سرطان خون و انواع دیگر سرطان” لی می گوید.

دوز پایین دوکسوروبیسین همچنین جلوگیری از عوارض جانبی سخت با دوز بالا دوکسوروبیسین به طور بالقوه ارائه بیماران مبتلا به کیفیت بهتر زندگی. در دوزهای بالا دوکسوروبیسین خسارت عضله قلب. حتی زمانی که بیماران برای زنده ماندن طولانی مدت بسیار سمی ضد سرطان درمان اغلب باعث مشکلات سلامتی بلند مدت و کاهش امید به زندگی است.

“اطفال بیماران زندگی می کنند باید یکی دیگر از نیم قرن یا بیشتر, بنابراین ما نیاز به انجام یک کار بهتر از حصول اطمینان نه تنها زنده ماندن طولانی مدت اما سالم و مولد زندگی” پری می گوید.

tinyurlis.gdv.gdv.htu.nuclck.ruulvis.netshrtco.detny.im

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>