محققان در کوبه دانشگاه فارغ التحصیل دانشکده پزشکی را توسعه داده اند برای اولین بار در جهان مادرزادی غده هیپوفیز هيپوپلازی (CPH) (*1,*2) مدل با استفاده از بیمار مشتق شده از سلول های iPS. این گروه تحقیقاتی متشکل از استاد تاکاهاشی Yutaka پزشکی محقق ماتسوموتو Ryusaku و استاد AOI تاکاشی et al. موفق شد با استفاده از این مدل برای روشن کردن مکانیسم های زیر بنایی CPH. این تیم شده است و تلاش برای اعمال این مدل به سایر بیماری های هیپوفیز و کشف مواد مخدر.

نتایج حاصل از این مطالعه منتشر شده در مجله علمی ‘J بالینی تحقیقاتدر 17 دسامبر 2019.

پيشينه پژوهش

Hypopituitarism ناشی از CPH غیر معمول نیست و آن این است که گاهی اوقات تهدید کننده زندگی. بیماران مبتلا به این بیماری مادام العمر نیاز به درمان جایگزینی هورمون. علل و مکانیسم های زیر بنایی هستند به خوبی درک نمی شود.

تحقیقات قبلی بر روی هیپوفیز بیماری شده است به طور عمده انجام شده با استفاده از مدل های حیوانی مانند دست کشیدن ماوس (*5). اما گاهی اوقات وجود دارد تفاوت در فنوتیپ بین حیوانات و انسان است. این به این معنی است که مدل های انسانی لازم به منظور به طور کامل درک مکانیسم چنین بیماری است.

در سال های اخیر, iPS (ناشی از بنیادی پرتوان) سلول استفاده شده است در توسعه بیماری مدل های احیا کننده دارو و مواد مخدر کشف. در این روش با استفاده از سلول های iPS برای القاء تمايز هر دو هیپوفیز و هیپوتالاموس در آزمايشگاه توسعه داده شده است; با این حال آن را به حال هنوز به توان به هیپوفیز بیماری مدلسازی.

با استفاده از این در ذهن محققان در کوبه دانشگاه فارغ التحصیل دانشکده پزشکی اعمال این استراتژی به منظور توسعه یک مدل انسان, از CPH در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سلول های iPS به درک پاتوفیزیولوژی و علل این بیماری است.

روش تحقیق

iPS سلولها تولید شده از نمونه خون گرفته شده از بیمار با CPH. این بیمار به نمایش گذاشته مادرزادی غده هیپوفیز هيپوپلازی شد و تحت هیپوفیز هورمون درمانی جایگزین. این بیمار مشتق شده از سلول های iPS استفاده شد برای روشن کردن مکانیسم های زیر بنایی در شرايط in vitro. جالب است که کنترل iPS سلول های تمایز به هورمون تولید سلولهای اما CPH بیمار مشتق شده از سلول های iPS قادر به تمایز به این سلول ها. تجزیه و تحلیل بیشتر از تمايز روند نشان داد که فاکتور رونویسی LHX3 ضروری است که هیپوفیز تمايز بود و نه در بیان هیپوفیز پدر از بیمار مشتق شده از سلول های iPS. Exome sequencing و تحلیل نشان داد که یک جهش در OTX2 ژن و عملکرد آن اختلال شد. اصلاح OTX2 جهش در بیمار مشتق شده از سلول های iPS ترمیم هیپوفیز تمايز توانایی نشان دهنده این است که OTX2 جهش مسئول بود.

تعاملات بین هیپوفیز و مجاور هیپوتالاموس ضروری هیپوفیز تمايز و مقررات. استفاده از این مدل است که می تواند به طور همزمان توسعه هیپوفیز و هیپوتالاموس در شرایط آزمایشگاهی از سلول های iPS. این اجازه محققان به بررسی اهمیت تعامل بین این بافت ها. آنها توضیح داد که هیپوتالاموس مسئول این بیماری با انجام خیال واهی تشکیل آزمایش با استفاده از هر دو بیمار مشتق شده از iPS سلول های سالم و سلول های iPS. پس از آن تجزیه و تحلیل به نمایش گذاشته است که FGF10 (فاکتور رشد فيبروبلاست 10) از هیپوتالاموس نقش محوری در بیان فاکتور رونویسی LHX3 در هیپوفیز. بعلاوه بیان سطح LHX3 و بازسازی شد با اضافه کردن FGF10 در شرايط in vitro. این نتایج نشان داد که FGF10 کمبود در هیپوتالاموس ارتباط با OTX2 جهش مسئول بود.

جمعی از OTX2 جهش باعث کاهش در هیپوتالاموس FGF10 و در نتیجه عدم LHX3 بیان در دهان ectoderm که پیشرو از هیپوفیز. در نتیجه از دست دادن LHX3 باعث آپوپتوز از سلول های پیش ساز در نتیجه باعث اختلال در توسعه هیپوفیز. این مکانیسم های زیر بنایی روشن شد برای اولین بار توسط این مطالعه است.

این هیپوفیز بیماری مدل انسان با استفاده از سلول های iPS است روشن و دقیق مکانیسم های زیر بنایی که در مدل های حیوانی قادر به فاش کردن.

تحقیقات بیشتر

این تحقیقات نشان داد پاتوفیزیولوژی از CPH از طریق بیماری های خاص سلول های iPS (*6). این مدل همچنین مفید برای درک هیپوفیز تمایز فرآیند در انسان است.

این تیم تحقیقاتی همچنین بررسی علل پاتوژنز و درمان سایر بیماری های هیپوفیز (مانند اختلالات خود ایمنی و هیپوفیز تومور) با استفاده از همان استراتژی است. در خصوص آنها ادامه به توسعه هیپوفیز بیماری مدل به بررسی پاتوفیزیولوژی و دقیق مکانیسم های اساسی ‘Anti-PIT-1 سندرم آنتی بادی’ (*7) است که نوع جدیدی از هیپوفیز بیماری خود ایمنی است که این تیم ایجاد کرده است به عنوان یک جدید بالینی نهاد. با استفاده از این مدل آنها در حال حاضر نشان داد آنتی ژن ارائه PIT-1 پروتئین اپی تپ صدا می کنن در هیپوفیز قدامی سلول های مشتق شده از بیمار سلول های iPS.

وجود دارد بسیاری از دیگر علاج بیماری های هیپوفیز که باعث ناشناخته باقی می ماند. امید است که این iPS همراه مبتنی بر روش تحقیق برای این بیماری منجر به روشن شدن مکانیسم های زیر بنایی و کشف مواد مخدر.

واژه نامه

1. هیپوفیز: غدد درون ریز واقع در قاعده مغز است. آن شامل خلفی و قدامی هیپوفیز و مسئول ترشح مختلف هورمون های حیاتی.

2. مادرزادی غده هیپوفیز هيپوپلازی: یک اختلال است که در آن غده هیپوفیز نیست شکل گرفته به درستی به دلیل جهش ژنتیکی. مادام العمر درمان هورمونی لازم است برای بسیاری از بیماران است.

3. Exome sequencing تحلیل: یک روش است که اجازه می دهد تا تمام پروتئین های برنامه نویسی مناطق ژن در ژنوم انسان به تجزیه و تحلیل شود.

4. هیپوتالاموس: در نزدیکی هیپوفیز, هیپوتالاموس نقش مهمی در بسیاری از توابع از جمله تنظیم درجه حرارت بدن و آزاد کردن هورمون. در مراحل اولیه توسعه هیپوتالاموس کنترل عوامل مختلف مربوط به هیپوفیز تمایز. هورمون های هیپوتالاموس نیز تنظیم هورمون تولید شده توسط غده هیپوفیز.

5. حذفی ماوس: اجازه می دهد تا عملکرد یک ژن خاص به تحقیق شود. ژن مورد علاقه حذف از ماوس با استفاده از مهندسی ژنتیک.

6. بیماری خاص سلول های iPS: این iPS سلول های تولید شده از یک بیمار که دارای یک بیماری خاص. آنها می تواند مورد استفاده قرار گیرد برای درک علل بیماری های مختلف و در توسعه درمان های جدید.

7. Anti-PIT-1 آنتی بادی سندرم یک بیماری کشف شده توسط اعضای فعلی تیم تحقیقاتی که منجر به به دست آورد hypopituitarism. این سندرم ناشی از خود ایمنی به فاکتور رونویسی PIT-1 است و توسط کمبود GH TSH و PRL. رونویسی فاکتور PIT-1 ضروری است برای تمایز و تعمیر و نگهداری برای این هورمون تولید سلول. در ضد PIT-1 آنتی بادی سندرم T سايتوتوکسيک سلول های از بین بردن سلول های بیان PIT-1 در نتیجه باعث خسارت خاص در غده هیپوفیز. زمینه ساز و زمینه ساز بیماری های مربوط به thymomas است هنوز به طور کامل روشن است.

8. اپی تپ صدا می کنن: بخشی از یک آنتی ژن است که به رسمیت شناخته شده توسط سیستم ایمنی بدن.

تقدیرنامه

استاد تاکاهاشی می خواهم به بیان قدردانی عمیق خود را به سوی همکاری محققان; دکتر SUGA Hidetaka (دانشگاه ناگویا) استاد HASEGAWA Tomonobu (دانشگاه Keio), Dr. NARUMI ساتوشی (مرکز ملی بهداشت کودکان و توسعه) استاد MUGURUMA کیکو (کانسای دانشگاه علوم پزشکی) و استاد اگوا Wataru (کوبه دانشگاه).

این پژوهش با حمایت مالی از AMED ( ‘شتاب برنامه برای مقاوم به درمان بیماری های پژوهش با استفاده از بیماری خاص سلول های iPS’), MEXT, JSPS این Uehara بنیاد یادبود و Naito پایه و اساس است.

tinyurlis.gdv.gdv.htu.nuclck.ruulvis.netshrtco.detny.im